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Sección 29: Endocrinología
 

 

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Página actualizada el Domingo, 13 Julio, 2008
 
 
   
    29.06. Feocromocitoma
    [INTENSIVOS (2008): 29.06] [http://intensivos/uninet.edu/29/2906.html]
    Libro Electrónico de Medicina Intensiva
Autores: Joseba Julen Ballestero Zárraga, Javier Zaldumbide Amezaga.
Servicio de Medicina Intensiva.
Hospital de Cruces, Baracaldo, Bizcaia.
©INTENSIVOS, http://intensivos.uninet.edu. Fecha de publicación: Julio 2008.
     
  1 Introducción
  2 Anatomía patológica
  3 Metabolismo de las catecolaminas
  4 Clínica
  5 Diagnóstico
  6 Diagnóstico diferencial
  7 Localización del tumor
  8 Tratamiento
  9 Feocromocitoma y embarazo
  Bibliografía
     
   

Palabras clave: Feocromocitoma, Hipertensión arterial, Catecolaminas, Fenoxibenzamina, Fentolamina.

   
1 Introducción
 


El feocromocitoma (FEO) es un raro tumor derivado del tejido cromafín que produce, almacena y segrega catecolaminas (en ocasiones dopamina, péptido intestinal vasoactivo, péptido atrial natriurético y otras sustancias). Deriva de la médula suprarrenal y con menor frecuencia del tejido cromafín de los ganglios simpáticos. El quimiodectoma y los ganglioneuromas son tumores relacionados con el FEO y también segregan catecolaminas. La clínica es secundaria a la liberación catecolamínica y su signo más frecuente es la hipertensión arterial (HTA), presentada en la mitad de los casos de forma paroxística, a veces espectacular y alarmante, por lo que este tumor se ha descrito como una bomba farmacológica. El FEO incide en 1-2/100.000 habitantes y año, diagnosticándose en el 0,1% de la población con HTA. Es una causa potencialmente tratable y curable (90%) de la misma, siendo a menudo letal en casos no diagnosticados. Puede aparecer en cualquier edad de la vida, aunque está más presente entre los 30-50 años, con una leve preponderancia en mujeres.

   
2 Anatomía patológica
 

Cerca del 80% de FEO diagnosticados en adultos son unilaterales, con predominio en la glándula suprarrenal derecha, el 10% son bilaterales y el resto es extraadrenal (cadena simpática paravertebral, vejiga urinaria y cuello). En niños el 25% son bilaterales y otros tantos son extraadrenales. Un 10% de los FEO son malignos, aunque este dato no debe ser valorado por el aspecto histológico sino por la invasión de los tejidos circundantes y/o la presencia de metástasis a distancia. Un FEO se caracteriza como maligno según los datos de di/aneuploidía y por la presencia de metástasis, que suelen localizarse en ganglios linfáticos, hígado, pulmón y hueso.

Aunque el FEO es esporádico existe una presentación familiar (más del 20%, con herencia autosómica dominante), que puede formar parte de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple MEN IIA (carcinoma medular tiroideo, hiperplasia paratiroidea y FEO) y IIB (carcinoma medular tiroideo, neuromas de la mucosa oral y FEO), asociándose también a la neurofibromatosis tipo I, enfermedad de von Hippel-Lindau y a la tumoración familiar de cuerpo carotídeo. En los casos familiares, el FEO raramente es extraadrenal o maligno, siendo bilateral en un 75%. Todos los miembros de una familia con síndrome MEN deben considerarse en riesgo de desarrollar un FEO.

   
3 Metabolismo de las catecolaminas
 

La enzima tirosina hidroxilasa transforma la tirosina en dopa (Figura 1), que por descarboxilación se convierte en dopamina, otra hidroxilación da lugar a la noradrenalina (NA) y finalmente una N-metilación origina la adrenalina (ADR). Este último paso se produce básicamente en la médula adrenal y requiere cortisol, que es aportado por la circulación sanguínea procedente de la corteza suprarrenal. De ahí la rareza de un FEO extraadrenal que produzca adrenalina. El metabolismo de las catecolaminas por la catecol-orto-metil-transferasa (COMT, presente en el hígado y el riñón) y/o por la monoamino-oxidasa (MAO, en las mitocondrias de múltiples tejidos incluyendo las terminaciones nerviosas) resulta en la formación de metanefrinas, normetanefrinas y ácido vanilmandélico, cuyos niveles en sangre y orina se elevarán tanto como lo estén sus precursores.

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Figura 1. Síntesis y degradación de las catecolaminas

En condiciones normales la recaptación en el nervio simpático es tan rápida que sólo se encuentran pequeñas cantidades de catecolaminas circulantes, mientras que en el FEO, el incremento en la producción de catecolaminas lleva a que éstas sean vertidas en gran proporción a la corriente sanguínea.

   
4 Clínica
 

La clave de la sintomatología es la hiperestimulación de los receptores catecolamínicos. La manifestación clínica fundamental es la HTA (60% mantenida, 40% en crisis paroxísticas), que es intensa, frecuentemente maligna y resistente al tratamiento.

Las crisis paroxísticas, inicialmente esporádicas, aumentan paulatinamente de frecuencia, duración e intensidad y se desencadenan por cualquier maniobra que desplace el contenido abdominal (cambios posturales, palpación abdominal, micción, ejercicio físico e intervenciones quirúrgicas), así como por fármacos (anestesia). La crisis, habitualmente de  inicio súbito, viene a durar desde pocos minutos hasta horas y cursa con cefaleas, palpitaciones, sudoración profusa, temblor y arritmias junto a angustia con sensación de muerte inminente. Puede acompañarse de dolor torácico o abdominal junto con náuseas, vómitos y palidez o rubor facial. En el transcurso del paroxismo el paciente presenta un gran riesgo de hemorragia cerebrovascular, fallo cardíaco, arritmias graves y angor e infarto de miocardio aún en ausencia de enfermedad coronaria.

En algunos casos se produce una cardiomiopatía catecolamínica con taqui o bradiarritmias, alteraciones de la conducción intraventricular, y cardiopatía congestiva con miocarditis y fibrosis. En otros casos aparece cardiopatía hipertrófica (concéntrica o asimétrica), acompañada de insuficiencia cardiaca y arritmias. Los pacientes con FEO presentan frecuentemente intolerancia a los carbohidratos por supresión de la liberación de la insulina y aumento de la liberación hepática de glucosa, además de una hemoconcentración por disminución sostenida del volumen plasmático, que puede dar origen a hipotensión ortostática.

   
5 Diagnóstico
 

Debe remarcarse que aunque no hay una prueba perfecta para su despistaje bioquímico, la mejor forma de diagnosticarlo es la existencia de catecolaminas o sus metabolitos en orina de 24 horas.

El análisis inicial es la determinación de ácido vanil-mandélico (AVM) en orina de 24 horas. Se debe recoger la orina de 24 horas, realizándose ésta con el paciente en reposo y evitando los fármacos que interfieran con el estudio (opiáceos, ACTH, glucagon, aminas simpaticomiméticas, metildopa, antidepresivos tricíclicos e IMAOs). Las restricciones dietéticas pueden ser mínimas con las actuales técnicas analíticas de alta calidad, y la cifra de metabolitos recolectados será más elevada si se recoge la muestra tras una crisis paroxística. El valor normal de excreción de AVM es de 7 mg/24 h, encontrándose triplicado en casos de FEO. Un resultado por encima del doble indicará alta probabilidad, y si el resultado es normal excluye el diagnóstico.

Otra prueba a realizar de inicio, o si la anterior es dudosa, es la determinación de metanefrinas en orina de 24 horas, siendo válidas las mismas recomendaciones que en el caso anterior. Su valor es normal hasta 1,3 mg en 24 horas, siendo aquí también diagnóstico un valor del triple del normal, muy probable por encima del doble y dudoso por debajo.

Si aún tenemos dudas diagnósticas se pueden determinar las catecolaminas libres en orina de 24 horas, encontrándonos en casi todos los casos valores por encima de 250 mcg (valor normal 100-150 mcg/24 horas). Esta determinación puede realizarse incluso si la determinación de AVM ha sido claramente positiva, ya que si determinamos que los valores de ADR son superiores a 50 mcg en 24 horas podremos asegurar que estamos en presencia de un FEO adrenal. Podemos obtener un falso positivo por la utilización de metildopa, levodopa, labetalol y aminas simpaticomiméticas administradas en los 15 días previos.

Habitualmente suele ser suficiente con la determinación de catecolaminas y de uno de sus metabolitos en orina, por lo que sólo en casos muy dudosos realizaremos las tres pruebas diagnósticas anteriormente referidas.

La determinación de catecolaminas en plasma tiene menos utilidad, ya que se precisa un especial cuidado para realizarla y la certeza diagnóstica obtenida con las pruebas en orina suele hacer innecesaria su determinación en plasma. Ante la sospecha clínica, si las determinaciones en orina han sido dudosas, unos niveles basales de NA en plasma superiores a 2000 pg/ml apoyarán fuertemente el diagnóstico, aunque un tercio de los pacientes con FEO no alcanzan nunca esas cifras (valor normal de NA: hasta 500 pg/ml, de ADR hasta 100 pg/ml). La rentabilidad de este análisis mejora con la utilización de bloqueantes ganglionares o de agonistas alfa-2 como la clonidina, que reducen los niveles plasmáticos de catecolaminas en la HTA esencial pero no en el FEO.

Si aún nos quedan dudas realizaremos la prueba de la clonidina, en el que se mide la respuesta de la NA plasmática a la clonidina, tras una dosis oral única de 300 mcg. (Se realizan extracciones a los -30, 0, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos de su administración). Las catecolaminas serán suprimidas en condiciones normales, mientras que siguen elevadas en el FEO. Esta prueba está muy indicada en pacientes con NA en plasma entre 750-2000 pg/ml.

   
6 Diagnóstico diferencial
 


Deben analizarse con cuidado los casos de HTA asociada a taquicardia, sudoración o ansiedad, en los que los niveles de catecolaminas y sus metabolitos en orina de 24 horas nos darán la clave. Las crisis hipertensivas que se presentan al finalizar tratamientos con clonidina y al utilizar IMAOs y cocaína pueden semejar los paroxismos del FEO, estando en este caso la clave en la historia clínica y la determinación de tóxicos en orina. Los tumores de fosa posterior y la hemorragia subaracnoidea pueden provocar HTA y un aumento en la producción de catecolaminas, pudiendo ser a su vez la hemorragia secundaria a un FEO, aclarándonos el problema la exploración física y el diagnóstico por imagen. Algunas formas raras de epilepsia (diencefálica, autonómica) pueden acompañarse de HTA, paroxismos y elevación de catecolaminas, pudiendo llegar al diagnóstico diferencial por la presencia de aura, las alteraciones eléctricas y la respuesta adecuada a antiepilépticos. Además, los pacientes psiquiátricos pueden presentar paroxismos hipertensivos ficticios al autoadministrarse aminas simpaticomiméticas.

A la vez que realizamos el diagnóstico, se debe determinar la glucemia y los electrolitos en todos los pacientes, frecuentemente alterados, así como realizar una determinación de calcitonina para descartar carcinoma medular tiroideo asociado.

   
7 Localización del tumor
 

Las investigaciones para la localización del tumor deben iniciarse mientras se prepara al paciente para la intervención. La tomografía axial computadorizada (TAC) de suprarrenales localiza las lesiones muy frecuentemente (85-95%). Las radiografías simples de tórax y la TAC torácica pueden identificar lesiones a ese nivel, ya sean primarias o metastásicas. La resonancia magnética nuclear (RMN) nos servirá para localizar aquellos FEO que no lo hayan sido con las técnicas anteriores. Asimismo la RMN y la tomografía de emisión de positrones (PET) con 18-Fluor-dopamina son útiles para localizaciones extraadrenales.

El siguiente paso para localizar el FEO debe ser la realización de una gammagrafía con 131-meta-yodo-bencil-guanidina (MIBG). Este producto es un análogo de la NA que es captado por el tejido cromafín, necesitando un volumen mínimo de tejido tumoral para ser detectado en la gammagrafía. La prueba de la MIBG tiene una sensibilidad del 85-90% y una especificidad próxima al 100%, siendo un procedimiento de muy bajo riesgo. No tiene ventajas respecto a la TAC o RMN en las lesiones adrenales, aunque sí en el resto de localizaciones, identificando sobretodo las lesiones descubiertas con la TAC y no confirmadas bioquímicamente.

Actualmente no suele ser necesaria la localización a través de múltiples muestras sanguíneas tomadas a diferentes alturas de las venas cavas superior e inferior por ser más inexacta. La punción-aspiración percutánea con aguja fina y la realización de un venograma del FEO están contraindicadas, ya que pueden cursar con una suelta de las catecolaminas almacenadas en el tumor de consecuencias catastróficas.

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Figura 2. Algoritmo diagnóstico y terapéutico en el feocromocitoma

   
8 Tratamiento
 

El tratamiento definitivo del FEO es quirúrgico, incluso en presencia de metástasis, y siempre deberá realizarse en centros con experiencia en su manejo preoperatorio, anestésico y postquirúrgico. Siempre que sea preciso el paciente ingresará en la UCI monitorizándose el ECG y la TA (con catéter intraarterial), se instalará un catéter venoso en posición central y si se sospecha una baja reserva cardiaca se monitorizarán los gastos cardíaco y urinario.

La base del tratamiento preoperatorio consiste en la administración de un alfa bloqueante y la expansión de volumen plasmático. El fármaco de elección es la fenoxibenzamina, que actúa como un bloqueante irreversible de los receptores alfa-1 y alfa-2 que no podrán ser estimulados por las catecolaminas provenientes del tumor. Se administra una dosis inicial de 10 mg cada 12 h, con incrementos de 10 a 20 mg por día en forma paulatina hasta que se controle la TA y desaparezcan los paroxismos. Suelen requerirse de 40 a 80 mg/día pero pueden llegar a precisarse más de 200 mg/24 horas. El fármaco se tolera bastante bien y sus efectos secundarios (congestión nasal e imposibilidad para la eyaculación) nos indican que el bloqueo alfa es adecuado.

El tratamiento debe mantenerse al menos una semana, con el fin de restablecer el volumen sanguíneo (sal libre en la ingesta) y regular los adrenorreceptores, aunque en presencia de insuficiencia cardiaca se requiere más tiempo. Si en este período se presenta una crisis paroxística deberá tratarse con fentolamina, 1 mg en bolo iv, seguida de una infusión continua del mismo fármaco para ajustar al TA. Como alternativa puede utilizarse el nitroprusiato.

Si aparece taquicardia, debe iniciarse el tratamiento con bloqueantes beta, pero éste no debe instaurarse hasta que esté completamente establecido el bloqueo alfa, ya que puede provocar un bloqueo paradójico de la vasodilatación periférica mediada por receptores beta, llevando a un aumento paradójico da la TA. Suele ser eficaz administrar 10 mg de propranolol 3 o 4 veces diarias (o bien 1-2 mg iv), aumentando la dosis hasta controlar la frecuencia. También usaremos beta bloqueantes para tratar las arritmias secundarias al exceso de catecolaminas.

En el acto operatorio la hipotensión responderá mejor a la reposición de volumen que a los vasoconstrictores, y la HTA y las arritmias (al inducir la anestesia, intubar al paciente o manipular el tumor) responden a la fentolamina iv, aunque a veces será preciso nitroprusiato y/o propranolol para controlarlas. Actualmente la técnica de elección es la adranalectomía laparoscópica. Debemos prever que la realización del neumoperitoneo puede inducir la suelta de catecolaminas, con importantes cambios hemodinámicos que deben ser controlados con el uso de vasodilatadores. La mortalidad perioperatoria actualmente es inferior al 2-3%.

El postoperatorio inmediato, que siempre debe cursar en la UCI, puede presentar hipotensión arterial marcada, debida a la pérdida de producción de catecolaminas tumorales y la prolongada acción de los bloqueantes. Se tratará con noradrenalina en perfusión acompañada de una enérgica replección de volumen. Si tampoco conseguimos la estabilización podremos administrar angiotensina (5 mg en dextrosa al 5 % o en salino al 0,9, a perfundir a 3-10 mcg por minuto ajustando de acuerdo con la tensión arterial). Otra complicación postquirúrgica inmediata es la hipoglucemia, por lo que infundiremos soluciones ricas en glucosa. Si la adrenalectomía ha sido bilateral, se administrarán corticoides a dosis de estrés disminuyendo paulatinamente la misma hasta llegar a un rango fisiológico en un plazo de 7-10 días.

El tratamiento de la enfermedad maligna suele ser poco eficaz e insatisfactorio (sólo el 10% de los FEO lo son), ya que es un tumor con baja sensibilidad a la quimio y radioterapia y con una progresión variable.

En caso de recidiva tumoral, metástasis o invasión local debe resecarse la mayor cantidad posible de tumor, manteniendo el tratamiento con bloqueantes adrenérgicos. Un grupo importante de estos pacientes responderá al MIBG a dosis elevadas, que se comporta aceptablemente como antitumoral. también se puede usar alfa-metil paratirosina (metirosina), inhibidor de la tirosina-hidroxilasa que impide la síntesis de catecolaminas y facilita el manejo de estos enfermos a largo plazo. (Dosis: 250 mg/12 horas que se aumentan paulatinamente hasta 2-4 g/día repartidos en cuatro tomas en función de la respuesta clínica). Los efectos secundarios (sedación y parkinsonismo) se minimizan con la combinación carbidopa/L-dopa.

Una recidiva de la HTA hará sospechar una resección incompleta del tumor, la existencia de otro tumor primario no diagnosticado o de una metástasis, lo que se demostrará al cuantificar las catecolaminas urinarias, habitualmente normalizadas a las dos semanas de la resección quirúrgica.

   
9 Feocromocitoma y embarazo
 


En ocasiones un FEO se presenta durante el embarazo o durante el parto, en cuyo caso debe ser diferenciado de la eclampsia. La no identificación del FEO así como la continuación del embarazo o del parto por vía vaginal sin tratamiento previo suele tener consecuencias catastróficas (45% de mortalidad en la embarazada y más del 60% en el feto). Se debe iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina y resecar el tumor en cuanto se confirme el diagnóstico y, si el feto tiene madurez suficiente, aprovechar la cesárea para hacerlo. Con diagnóstico y tratamiento previos la mortalidad materna es baja (5%), pero la fetal suele ser muy elevada.

   
Bibliografía
   
 
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