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LSección 29: Endocrinología
 

 

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Página actualizada el Sábado, 28 Junio, 2008
 
 
   
    29.04. Enfermedad adrenal en el paciente crítico
    [INTENSIVOS (2008): 29.04]
    Autores: Pedro Marsé Milla (a), Juan Antonio Llompart Pou (a), Abelardo García de Lorenzo y Mateos (b)
(a): Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca
(b): Servicio de Medicina Intensiva Hospital Universitario La Paz, Madrid. Cátedra UAM-Abbott de Medicina Crítica
©INTENSIVOS, http://intensivos.uninet.edu. Junio 2008.
     
  1 Introducción
  2 Efectos de los glucocorticoides en el paciente crítico
  3 Manifestaciones clínicas y de laboratorio
  4 Adaptación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en el enfermo crítico
  5 Diagnóstico: cortisol basal y estimulado
  6 Estudios clínicos: sepsis y shock séptico, lesión pulmonar y destete, enfermo traumático, otros pacientes
  7 Tratamiento
  8 Conclusión
  9 Bibliografía
     
   

Palabras clave: Cortisol, Prueba de ACTH, insuficiencia suprarrenal relativa, Shock séptico, Enfermos críticos.

   
1 Introducción
 


El cortisol es el glucocorticoide (GC) principal en el humano, y se secreta a nivel de la glándula suprarrenal. En personas sanas, es producido tras la estimulación por la hormona adrenocorticotropa (ACTH), que se libera en la hipófisis tras ser estimulada, a su vez, desde el hipotálamo por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Estas dos hormonas están sometidas a un mecanismo de retroalimentación negativo por el cortisol circulante. Además, este sistema se encuentra estrechamente ligado al sistema inmunológico, que ejerce asimismo acciones estimulantes y supresoras del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HHS) a través de las citocinas pro y antiinflamatorias. De este modo, se obtiene una liberación de cortisol que sigue un ritmo circadiano con pico durante la mañana [1-4].

La aldosterona, también secretada en la glándula suprarrenal, es el mineralcorticoide principal en el hombre. Sin embargo, su secreción es regulada fundamentalmente por el sistema renina-angiotensina y los niveles de potasio, y juega un papel fundamental en la homeostasis [2, 5].

El cortisol circulante se encuentra ligado en su mayor parte a la globulina transportadora de cortisol (GTC), y en menor medida a la albúmina, siendo la fracción libre la biológicamente activa, que constituye menos del 10% del total [6, 7, 8]. Sin embargo, su cálculo es escasamente utilizado en la práctica diaria, debido a la poca accesibilidad de la técnica [7].

Los GC ejercen su acción uniéndose y activando al receptor glucocorticoide (RGC), de localización citoplasmática, que se encuentra unido a las proteínas "heat shock" e inactivo. Entonces, se producen diversos cambios estructurales, y el complejo GC-RGC se libera de las proteínas "heat shock" y se trasloca al núcleo. Los mecanismos por los que el RGC interfiere con la transcripción de mediadores proinflamatorios son la unión a zonas específicas del DNA y la interacción con varios factores de transcripción nuclear. Todo ello resulta en un significativo aumento en la actividad celular GC, que constituye un componente esencial en la adaptación al estrés y en el mantenimiento de la homeostasis celular y orgánica [2, 9, 10].

   
2 Efectos de los glucocorticoides en el paciente crítico
 


Los efectos cardiovasculares, metabólicos e inmunológicos de los corticoides representan un papel fundamental en la respuesta de adaptación al estrés [1, 2, 4, 10].
Los GC son necesarios para conseguir una correcta respuesta a la angiotensina II, adrenalina y noradrenalina, facilitando el mantenimiento de la contractilidad cardiaca, el tono vascular y la presión arterial [1-4, 11]. Dichos efectos están mediados, en parte, por una elevada transcripción y expresión de los receptores de dichas hormonas [12, 13] y por un aumento de la sensibilidad contráctil a la noradrenalina [14]. Además, los GC disminuyen la producción de óxido nítrico y prostaglandinas vasodilatadoras, relajantes vasculares y moduladores de la permeabilidad vascular, a través del bloqueo de la transcripción del RNAm [15-17].

Los GC aumentan la concentración de glucosa, facilitando su liberación a las células durante el estrés. Dicho efecto se consigue a través de un aumento de la gluconeogénesis hepática al aumentar la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y una disminución de la recaptación por el tejido adiposo periférico [18]. Otros mecanismos implicados incluyen una activación de la proteolisis y la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo y la liberación de aminoácidos desde las proteínas. Todo ello representa un suplemento de energía a la célula [2, 4]. Finalmente, los GC poseen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores que se encuentran mediados por diferentes mecanismos, fundamentalmente a través de la modulación del complejo de las citocinas, factor de necrosis tumoral-α, activación del complemento y la inhibición del factor nuclear NF-kβ [19-21].

   
3 Manifestaciones clínicas y de laboratorio
 


Las manifestaciones clínicas de la hipofunción suparrenal comprenden una variedad de síntomas y signos inespecíficos que en el contexto del enfermo crítico sedoanalgesiado, con ventilación mecánica y fármacos vasopresores ven dificultado su diagnóstico. Síntomas como la inestabilidad hemodinámica y la taquicardia pueden atribuirse a un proceso séptico o hemorrágico más que al fallo suprarrenal. A nivel bioquímico destacan hipoglucemia, hiponatremia, hiperpotasemia y eosinofilia [1-4].

El escenario que nos debe hacer sospechar la existencia de insuficiencia suprarrenal en el enfermo crítico es la existencia de inestabilidad hemodinámica franca a pesar de una adecuada reposición de volemia, así como la presencia de una respuesta inflamatoria en ausencia de un foco infeccioso y con mala respuesta al tratamiento empírico [1-4, 22]. A pesar de que la mayoría de hallazgos bioquímicos son inespecíficos en el enfermo crítico, la coexistencia de hipoglucemia e hipereosinofilia puede orientar a la existencia de disfunción suprarrenal [23].

   
4 Adaptación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal en el enfermo crítico
 


Ante el estrés, el organismo intenta elevar los niveles de cortisol como respuesta [1, 7]. Ésta se produce a través de diversos mecanismos, que pueden hallarse alterados en el enfermo crítico [1-6, 9, 10, 14, 22]:

  • Aumento de la actividad GC a expensas de una disminución de la actividad mineralcorticoide
  • Aumento de la actividad de la CRH y la ACTH y disminución de los mecanismos de retroalimentación negativa
  • Disminución de los niveles de GTC, con un aumento de la fracción libre biológicamente activa
  • Aumento del número de los RGC
  • Modulación de las citocinas pro/antinflamatorias, que pueden modificar el metabolismo del cortisol, inhibir la liberación de CRH y ACTH y reducir la afinidad del cortisol por los RGC

La insuficiencia suprarrenal absoluta es poco frecuente en el enfermo crítico [2-4]. Sin embargo, en los últimos años ha emergido el concepto de insuficiencia suprarrenal relativa (ISR), que refleja una situación en la que la glándula suprarrenal no es capaz de producir el suficiente cortisol que se precisa en una situación de estrés agudo, a pesar de niveles basales que pueden considerarse normales en personas sanas [1]. Se acompaña de inestabilidad hemodinámica a pesar de una correcta situación de volemia, y algunos autores han notificado un aumento de la mortalidad en pacientes en shock séptico e ISR [24, 25]. Algunos estudios han sugerido un beneficio en la supervivencia [25] y sobre todo, en la respuesta hemodinámica [11, 25-28], cuando estos pacientes son tratados con esteroides a dosis “fisiológicas” o “sustitutivas”. Sin embargo, existe una gran controversia respecto a cual es el nivel óptimo de cortisol en el paciente crítico y respecto al diagnóstico bioquímico de esta entidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI) [7, 29-31].

   
5

Diagnóstico

 


5.1. Cortisol basal

Diferentes cifras de cortisol basal se han propuesto como sugestivas de ISR. Un cortisol basal inferior a 10 µg/dl sería indicativo de insuficiencia suprarrenal, mientras un cortisol basal por encima de 34 µg/dl permitiría excluir de forma razonable este diagnóstico [3]. Marik y Zaloga [22] realizaron un estudio con 59 pacientes en shock séptico, observando que una cifra de cortisol basal de 23,7 mg/dl era el valor más adecuado para el diagnóstico de ISR al predecir con mayor seguridad la repuesta hemodinámica al tratamiento con corticoides. Hallaron con este criterio una incidencia del ISR del 61% en pacientes con shock séptico. Sin embargo, Venkatesh y col. [32] encontraron una acusada variabilidad en determinaciones horarias de cortisol en enfermos sépticos.

5.2. Incremento de cortisol tras estimulación de la glándula suprarrenal

Desde el estudio de Annane y col. [25], la estimulación de la glándula suprarrenal con 250 µg de ACTH sintética se ha convertido en el método de diagnóstico utilizado en muchas UCI. Un aumento inferior a 9 µg/dl identificaría a los enfermos con ISR; en el citado trabajo hallaron una incidencia del 76%, similar a otros estudios en nuestro medio [24]. Sin embargo, este método ha sido criticado, puesto que supone una estimulación suprafisiológica de la glándula [4, 33]. De este modo, recientemente se ha propuesto el uso de 1 µg de ACTH sintética como método de elección en pacientes sépticos [34] y traumáticos [35]. Al tratarse de una dosis fisiológica, seleccionaría un subgrupo de pacientes con ISR que el test con dosis altas no identificaría [34]. Sin embargo, su uso en la valoración de ISR en el paciente crítico ha sido también criticado, puesto que dicha dosis podría no evaluar la máxima capacidad secretora de la glándula [36].

5.3. Pico de cortisol tras estimulación suprarrenal

Otros autores consideran el pico de cortisol tras la estimulación suprarrenal como el mejor predictor de la función de la glándula. Han sido propuestos valores de 18 µg/dl [37, 38] a 22 µg/dl [39]. Es interesante reseñar que en un estudio retrospectivo que incluía 113 pacientes traumáticos e inestables hemodinámicamente a los que se les estudió la función suprarrenal en los 10 primeros días tras el traumatismo, la respuesta a los 60 minutos tras la estimulación suprarrenal con 250 µg de ACTH se correlacionó mejor con la máxima capacidad secretora de la glándula [40].

5.4. Cortisol basal y estimulado

Se han propuesto diferentes algoritmos que combinan los valores de cortisol basal y la respuesta a la estimulación glandular para determinar qué pacientes se beneficiarían del tratamiento esteroideo [23, 41]. Este enfoque lleva al concepto de resistencia tisular a los GC, que reflejaría una situación en la que se produce una disminución de la actividad GC, al interactuar el sistema inmune sobre la síntesis de CBG, y secundariamente sobre la liberación de cortisol en el hígado [42]. Debe sospecharse ante la presencia de un cortisol basal superior a 34 µg/dl con una respuesta a la estimulación con 250 µg de ACTH superior a 9 µg/dl [43].

Añadido a esta controversia, un reciente estudio retrospectivo apoya el tratamiento con corticoides a todo enfermo con shock séptico y necesidad de soporte vasoactivo, al no conseguir predecir la respuesta hemodinámica utilizando diversas definiciones de respuesta suprarrenal anormal [44]. Debe considerarse además que la fracción libre de cortisol, biológicamente activa, constituye menos del 10% del cortisol total. Así, los próximos estudios deben valorar el papel de la ACTH/cortisol libre en el diagnostico de la ISR [7].

   
6 Estudios clínicos
 


6.1 Sepsis y shock séptico

La incidencia de ISR en el shock séptico es variable según cuáles sean los criterios diagnósticos utilizados (tabla 1). Diversos autores han mostrado que la presencia de cifras de cortisol basal elevadas se correlaciona con un aumento de la mortalidad [45-47]. A su vez, algunos autores han constatado una relación entre un menor incremento de cortisol tras la estimulación suprarrenal y la supervivencia [46, 48]. Sin embargo, el papel del tratamiento con hidrocortisona en estos pacientes resulta controvertido en cuanto a su influencia en la mortalidad. El estudio de Annane y col. [25], publicado en 2002, incluyó 299 pacientes en shock séptico a los que se les realizó una prueba de estimulación suprarrenal con 250 µg de ACTH sintética y fueron tratados con hidrocortisona 50 mgr/6h iv. asociada a fludrocortisona 50 µg/24h por vía digestiva frente a placebo. Un total de 229 pacientes (76%) incrementaron la cifra de cortisol tras estimulación en menos de 9 µg/dl, considerándose respuesta anormal. En este subgrupo (predefinido) la mortalidad a los 28 días fue inferior en el grupo tratado con esteroides respecto a placebo (53% frente a 63%; p = 0,02), y se pudo retirar mas precozmente el soporte vasoactivo. Sin embargo, en el grupo de pacientes con respuesta normal (incremento superior a 9 µg/dl), se observó una tendencia (no significativa) a una mayor mortalidad entre los pacientes tratados con esteroides. La incidencia de efectos adversos secundarios fue la misma en los pacientes tratados con esteroides que con placebo.

Tras este estudio, el uso de dosis sustitutivas de esteroides se ha generalizado en el enfermo séptico, y las guías de la "Campaña Sobrevivir a la sepsis" (CSS) [49] recomiendan su uso en el paciente séptico con necesidad de soporte vasoactivo tras una reposición de volemia adecuada. En la actualidad, la indicación de esteroides y la utilidad de la prueba de ACTH en el shock séptico siguen siendo controvertidas [2, 4, 7, 22, 29, 30, 34, 35, 41].

Mayor consenso existe en cuanto a la respuesta hemodinámica al tratamiento esteroideo en sl shock séptico. Además del estudio de Annane [25], diversos trabajos han mostrado una disminución en las necesidades de noradrenalina y un menor tiempo hasta su retirada en series reducidas de pacientes en shock séptico tratados con hidrocortisona [11, 22, 26-28], siendo éste posiblemente el aspecto que justifique la recomendación del tratamiento con esteroides en el shock séptico por las guías de la CSS [49]. El estudio europeo multicéntrico CORTICUS debería despejar las incógnitas respecto al tratamiento con esteroides en el shock séptico, la selección de los pacientes, el uso o no de fludrocortisona, la duración y el modo de retirada del tratamiento. Sin embargo, datos preliminares recientemente facilitados revelan que la población incluida difiere de la del estudio de Annane, que la incidencia de ISR hallada es menor, así como la mortalidad, por lo que difícilmente se podrán desechar todas las incógnitas [50].

 
Tabla 1. Incidencia de insuficiencia suprarrenal relativa en el shock séptico según los criterios diagnósticos empleados

 

Autor (referencia)

Nº pacientes

Criterio diagnóstico de ISR

% con ISR

Marik and Zaloga [22]

59

Cortisol basal < 25 µg/dl

61%

Casares Vivas [24]

29

Incremento de cortisol < 9 µg/dl tras 250 µg ACTH

62%

Annane [25]

299

Incremento de cortisol < 9 µg/dl tras 250 µg ACTH

76%

Oppert [27]

22

Cortisol basal < 36 µg/dl e incremento < 7µg/dl tras 250 µg ACTH

55%

Bollaert [28]

42

Incremento de cortisol < 6 µg/dl tras 250 µg ACTH

28%

Soni [38]

21

Pico corticol tras 250 µg ACTH < 18 µg/dl

24%

Moran [46]

68

Cortisol basal < 18 µg/dl

32%

Sam [47]

100

Cortisol basal < 20 µg/dl

30%

6.2. Lesión pulmonar y destete

Huang y Lin evaluaron la reserva suprarrenal en 93 pacientes tratados con ventilación mecánica [51], observando que los pacientes con reserva suprarrenal inadecuada tratados con hidrocortisona y los pacientes con reserva suprarrenal preservada se pudieron desconectar de la ventilación mecánica en un mayor número de ocasiones y en menor tiempo respecto a los pacientes con reserva inadecuada que no fueron tratados con esteroides. No hallaron relación con la supervivencia. La mayor limitación de este estudio, además del reducido número de pacientes incluidos, es como los propios autores reconocen que no existe una explicación fisiopatológica de sus hallazgos.

Tambien Annane y col. [52] observaron en un análisis post-hoc sobre 177 pacientes con shock séptico y SDRA precoz que los pacientes que no respondieron a la prueba de estimulación suprarrenal presentaron una disminución de la mortalidad del 22% si se trataban con esteroides a dosis sustitutivas. Sin embargo, el diseño retrospectivo del estudio limita las conclusiones de los autores.

6.3. Enfermo traumático

El estudio del eje HHS resulta controvertido en los pacientes traumáticos. Además de la propia situación de estrés, debe considerarse que muchos de estos enfermos pueden presentar un traumatismo directo sobre el área hipotalámo-hipofisaria, cuya vascularización y características anatómicas hacen que sea especialmente sensible a las agresiones traumáticas [53, 54], pudiendo resultar en una estimulación o inhibición de la función hipofisaria y suprarrenal [54]. Estudios anatomoclínicos han mostrado que un tercio de los pacientes fallecidos tras un TCE presentaban lesiones en la adenohipófisis [53, 55].

Varios autores han reseñado una relación entre la función del eje HHS en la fase inicial tras el traumatismo y el pronóstico [56, 57]. La existencia de hipofunción adrenal es un hecho frecuente [58-61], aunque se ha documentado una gran variabilidad en su incidencia, dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados [40]. Su existencia se asocia a una mayor necesidad de soporte vasoactivo, y se correlaciona con unos niveles elevados de interleucina-6 [58, 60].

Se han propuesto varios factores que podrían favorecer el desarrollo de ISR en el paciente traumático. La coexistencia de shock hemorrágico [60], con fenómenos de  isquemia y necrosis glandular [62], la utilización de etomidato [59], propofol a altas dosis [59] y coma barbitúrico [59, 63] se han relacionado con una mayor incidencia de ISR e inestabilidad hemodinámica secundaria. Por otra parte Koiv y col. [61] encontraron que en pacientes con traumatismo craneoencefálico las dimensiones de las cisternas basales se correlacionaron con los niveles de ACTH y las lesiones más profundas mostraban una correlación lineal con niveles mas elevados de cortisol, un hecho no confirmado por otros autores [40, 64].

Teóricamente, algunas de estas poblaciones de enfermos traumáticos podrían beneficiarse del tratamiento con esteroides. Existen estudios en curso para determinar el papel de la hidrocortisona en el enfermo traumático. Debe considerarse también que en un estudio multicéntrico reciente el uso de dosis elevadas de corticoides se asoció con un aumento de la mortalidad en la fase aguda del traumatismo craneoencefálico [65], por lo que se debe ser cauto en la indicación de esteroides en el paciente traumático.

6.4. Otros pacientes

Un estudio reciente demostró una elevada incidencia de ISR [72%] en pacientes con fallo hepático de diferente causa [66]. Los autores relacionan fisiopatológicamente la elevada incidencia de ISR con una disminución en los niveles de lipoproteínas de alta densidad. El tratamiento de los pacientes con hidrocortisona, a criterio del intensivista responsable del paciente, resultó en una disminución de la mortalidad y en una disminución de las necesidades de noradrenalina a las 24 horas en el grupo de pacientes con ISR [66]. La similitud entre la fisiopatología del shock séptico y el fallo hepático (toxemia, niveles de mediadores proinflamatorios, etc.) hacen que la ISR sea frecuente en estos pacientes. Una función suprarrenal normal al inicio del cuadro no excluye su aparición durante la evolución posterior, como un proceso dinámico de “agotamiento” suprarrenal. El único factor relacionado con la aparición de ISR fueron los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad [67]. También se ha descrito la existencia de ISR en quemados críticos [68], en la infección por el virus de inmunodeficiencia humana [69] y en postoperados de cirugía cardiaca [70].

   
7 Tratamiento
 


Basándonos en la evidencia existente, el tratamiento con hidrocortisona a dosis de 50 mg/6h iv. se encuentra justificado en el paciente que presenta shock séptico con inestabilidad hemodinámica tras una adecuada reposición de la volemia. Sin embargo, existen grandes dudas respecto al papel de las pruebas de estimulación suprarrenal, el uso de la fludrocortisona, la duración del tratamiento, y el modo de retirada del mismo. Parece razonable en estos enfermos iniciar el tratamiento con hidrocortisona en caso de inestabilidad hemodinámica independientemente de los resultados analíticos de la estimulación suprarrenal. La buena respuesta hemodinámica al tratamiento podría considerarse como la mejor confirmación de ISR [71, 72].

Aunque otras poblaciones de enfermos críticos, como los traumáticos, hepatópatas y quemados críticos presentan una elevada incidencia de ISR y podrían beneficiarse teóricamente del tratamiento con hidrocortisona, ningún estudio ha demostrado un efecto beneficioso de los esteroides en estos enfermos. Atendiendo a sus potenciales efectos secundarios, el uso rutinario de hidrocortisona no puede recomendarse en estos pacientes.

   
8 Conclusión
 


La ISR es una entidad de difícil definición, que se asocia con inestabilidad hemodinámica, especialmente en enfermos que presentan shock séptico. El tratamiento con hidrocortisona parece beneficioso, especialmente a nivel hemodinámico, en los enfermos con shock séptico e ISR. Sin embargo, diversos aspectos no han sido aún clarificados. El modo en que debemos evaluar analíticamente a estos enfermos, el papel de la fludrocortisona, la duración del tratamiento y el modo de suspender el mismo, deberán determinarse en futuros estudios. Aunque otras poblaciones de enfermos críticos podrían teóricamente beneficiarse de este tratamiento, no existen en la actualidad estudios que hayan demostrado un papel beneficioso de la terapia sustitutiva salvo en los enfermos sépticos.

   
9 Bibliografía
 

 

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