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LSección 24: Sepsis
 

 

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24. Sepsis
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Página actualizada el Sábado, 28 Junio, 2008
 
 
   
    24.06. Apoptosis en la sepsis
    [INTENSIVOS (2008): 24.06]
   

Autores: Eduardo Miñambres García (a), María Ángeles Ballesteros Sanz (a), Marcos López Hoyos (b).
(a) Servicio de Medicina Intensiva; (b) Servicio de Inmunología
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria
©INTENSIVOS, http://intensivos.uninet.edu. Mayo 2008.

Correspondencia: Eduardo Miñambres García.Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Av Valdecilla s/n. 39008 Santander (SPAIN). Teléfono 34 942 203304. Fax 34 942 203543.E-mail: eminambres@yahoo.es

     
  1 Introducción
  2 Mecanismos moleculares de la apoptosis
  3 Apoptosis y sepsis
  4 Posibilidades terapéuticas basadas en la regulación de la apoptosis
  5 Bibliografía
     
   

Palabras clave: Apoptosis, Necrosis, Caspasas, Sepsis.

   
1 Introducción
 


Los términos "muerte celular programada" y "apoptosis" suelen utilizarse indistintamente para definir un tipo de muerte celular, diferente de la necrosis, que regula de forma fisiológica la homeostasis de un organismo. En la muerte por necrosis la célula se hincha, pierde la integridad de su membrana y libera el contenido celular. Este hecho da lugar a una respuesta inflamatoria, iniciada fundamentalmente por las enzimas proteolíticas y los radicales libres que la célula muerta albergaba en su interior [1]. Por el contrario, la célula apoptótica presenta una balonización de su membrana plasmática, la cromatina nuclear se condensa y disminuye su volumen. Además, diferentes mecanismos activan endonucleasas que degradan el ADN a nivel de los nucleosomas originando el típico patrón en escalera al migrar en un gel de electroforesis [2, 3]. Así, la célula apoptótica es rápidamente fagocitada y digerida por células fagocíticas vecinas, con lo cual no se libera su contenido y no se originan fenómenos inflamatorios [4]. La apoptosis celular es un proceso activo, que requiere energía y presenta una regulación genética (Tabla 1). Actualmente los cambios morfológicos de la apoptosis celular se estudian mediante microscopía electrónica, y es posible cuantificar la apoptosis por técnicas enzimáticas, inmunohistoquímicas, citométricas y moleculares.

 
Tabla 1. Diferencias entre apoptosis y necrosis celular
   

Apoptosis

Necrosis

Proceso fisiológico/patológico
Proceso activo
Requiere gasto de ATP
Rotura ordenada del ADN
Fragmentación de la célula conservando la membrana
F
agocitosis sin inflamación

Proceso patológico
Proceso pasivo
No requiere gasto de ATP
Rotura al azar del ADN
Lisis de la membrana celular
Fagocitosis e inflamación

Existen otras formas de muerte celular (parapoptosis, necroplisis, autofagia…) que están reguladas genéticamente. No obstante, son de muy reciente descripción y escapan del objetivo de este capítulo.

   
2 Mecanismos moleculares de la apoptosis
 


La muerte celular por apoptosis es un proceso regulado genéticamente, en el cual intervienen moléculas efectoras y moléculas reguladoras de la apoptosis. Muchas de las señales de muerte y supervivencia celular proceden del exterior de la célula a través de receptores de superficie (vías de muerte extrínsecas). Otro mecanismo de inducción de apoptosis es el intrínseco, ante la falta de factores de crecimiento o inducidos por una alteración intrínseca de los mecanismos reguladores de apoptosis [5]. Más recientemente se ha descrito otra vía de estrés a través del retículo endoplásmico [6].

2.1. Vía de muerte celular extrínseca

La muerte celular por apoptosis puede iniciarse mediante la unión de un ligando de muerte a un receptor especializado (receptores de muerte) en la membrana plasmática de la célula. Los receptores de muerte pertenecen a la superfamilia de genes del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR). De ellos, el mejor conocido es el Fas, que se activa al unirse a su ligando (FasL). Estos receptores son proteínas, que se expresan en muchas células del organismo, y presentan a nivel intracelular una secuencia citoplasmática denominada dominio de muerte [7]. Cuando el receptor de membrana se activa al unirse a su ligando se produce una serie de alteraciones en el dominio de muerte que conlleva un reclutamiento de las moléculas adaptadoras que permiten la activación de las caspasas iniciadoras. Esas moléculas adaptadoras son TRADD (dominio de muerte asociado al TNFR) y FADD (dominio de muerte asociado a Fas). Ambos, Fas y TNFR normalmente están inactivos en forma de monómeros. Cuando los ligandos se unen a esos receptores, los dominios de muerte son trimerizados y ya pueden activar a las caspasas iniciadoras y ejecutar el programa de muerte celular [8-10] (Figura 1).

 

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Figura 1. Vías de muerte celular programada. Se representan las principales vías de apoptosis. FasL: ligando de Fas; FADD: dominio de muerte asociado a Fas; RE: reticulo endoplasmático; cit C: citocromo C; IAP: proteína inhibidora de apoptosis; AIF: factor inductor de apoptosis; Smac/Diablo: Second mitochondria-derived activator of caspases/ Direct IAP-binding protein with low pI.

Las caspasas son una familia de cisteín proteasas que se sintetizan como precursores inactivos compuestos por diferentes dominios o regiones peptídicas: un dominio amino terminal de tamaño variable, una subunidad larga, una subunidad corta y una región de unión entre ambas subunidades. La activación de las caspasas supone la fase efectora de la apoptosis y se puede producir por numerosos estímulos. Uno de ellos es la activación de la caspasa 8 por la unión de factores solubles (FasL y TNF) a sus receptores de membrana (fig.1). Otras moléculas inductoras de las caspasas son la familia de Bcl-2 con capacidad apoptótica [11].

Las caspasas se clasifican en iniciadoras (caspasas 1, 2, 4, 5, 8, 9 y 10), que tienen prodominios largos, de 15-25 kd, y en efectoras (caspasas 3, 6 y 7) que tienen prodominios de menos de 5 kd.

2.2. Vía de muerte celular intrínseca. Familia de Bcl-2

El otro mecanismo principal de inducción del programa de apoptosis es el intrínseco, a partir de señales intracelulares (Figura 1). Esta vía participa fundamentalmente en aquella muerte celular inducida por deprivación de factores de crecimiento, radiaciones, corticoides, etc. De la vía intrínseca depende la apoptosis de células durante el desarrollo embrionario y la homeostasis celular en condiciones fisiológicas. Existe una familia de proteínas esencial en la regulación de la vía intrínseca de apoptosis, conocida como familia de Bcl-2, por ser éste el primer miembro descrito. La familia se compone al menos de 16 miembros [12] (Figura 2). Consta de una variedad de genes agrupados en función de sus características estructurales y funcionales. Entre ellos existen algunos que inhiben la apoptosis y otros que la inducen. Los diferentes miembros de la familia de Bcl-2 se encuentran principalmente en la mitocondria o en el citosol de la célula y forman dímeros entre sí. Los niveles relativos de miembros inductores e inhibidores de la apoptosis funcionan como un reostato regulando el umbral apoptótico de la célula.

 

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Figura 2. Miembros de la familia de Bcl-2. Los miembros de la familia de Bcl-2 poseen hasta cuatro dominios de estructura en hélice de homología (denominados desde BH1 hasta BH4) que se representan por rectángulos. Parte de los miembros se anclan a membranas a través de un dominio transmembranal (TM). Los miembros de esta familia se pueden subdividir en dos grandes grupos: anti-apoptóticos y pro-apoptóticos. Se observa como los primeros se caracterizan por conservar los cuatro dominios BH. Por el contrario, los pro-apoptóticos se dividen en los que conservan la mayoría de los dominios BH (multidominio) y los que sólo conservan el dominio BH3, junto con la región TM o no. Además, se muestran los homólogos en el nemátodo C. elegans de los miembros de la familia de Bcl-2.

2.3. Vía de apoptosis por estrés del retículo endoplásmico

Una alteración de cualquiera de las funciones principales del retículo endoplásmico (RE) como el ensamblaje o modificación de las proteínas recién sintetizadas, puede inducir la apoptosis. La alteración o estrés prolongado del RE estimula la activación de la pro-caspasa 12, que se localiza en la membrana del RE. Una vez activada, la caspasa 12 conecta con las caspasas efectoras para inducir apoptosis. Por lo tanto, las alteraciones en los sistemas de transporte de calcio pueden resultar en la apoptosis a través de la activación de la caspasa 12 [13].

Diversas proteínas del RE pueden interaccionar con miembros de la familia de Bcl-2 induciéndose o inhibiéndose la apoptosis por esta vía. Finalmente, las moléculas pro-apoptóticas Bax o Bak, son capaces de afectar al manejo del calcio por el RE e inducir así apoptosis.

   
3 Apoptosis y sepsis
 


La sepsis se ha concebido como una respuesta inflamatoria sistémica e incontrolada del organismo a la infección [14]. A partir del fracaso de los ensayos clínicos realizados que bloqueaban la cascada inflamatoria, se observó que la respuesta a la infección no es lineal y que existe un perfil inflamatorio variable de unos individuos a otros e intraindividual [15]. Ante el estímulo de un patógeno el sistema inmune se activa. Los macrófagos y las células dendríticas se activan por la ingestión del patógeno y por la estimulación de las citocinas proinflamatorias secretadas por los linfocitos CD4. Sin embargo, estos CD4 también pueden liberar citocinas antiinflamatorias que suprimen la activación de los macrófagos, y pueden ser así mismo, activados por los macrófagos y las células dendríticas. Dependiendo de diversos factores como el patógeno causante de la infección, el sitio de infección, etc., los macrófagos y las células dendríticas responderán favoreciendo la producción de citocinas pro o antiinflamatorias.

La apoptosis celular puede favorecer esta depresión inmunitaria producida por la sepsis [16]. Diversos estudios experimentales han demostrado que durante la sepsis los linfocitos y las células del epitelio gastrointestinal mueren por apoptosis [17, 18]. Así, los pacientes fallecidos por sepsis tienen una tasa de apoptosis muy superior a los que lo hicieron por otra causa en las células linfocíticas y del epitelio gastrointestinal [19]. Los linfocitos y el epitelio gastrointestinal tienen una elevada tasa de recambio celular mediada por apoptosis y, probablemente la sepsis, acelera ese proceso natural [16].

Actualmente existe evidencia de que la inhibición de la apoptosis podría estar desempeñando un importante papel en la reducción de la mortalidad que algunos tratamientos han demostrado en pacientes con sepsis grave. El efecto beneficioso de la proteína C activada en la sepsis grave [20] podría no deberse únicamente a su efecto antitrombótico. Joyce y col. demostraron que la proteína C previene la apoptosis en diversas líneas celulares humanas, incluyendo las células endoteliales, favoreciendo la expresión de genes antiapoptóticos y disminuyendo la expresión de genes proapoptóticos [21].

El estudio de los mecanismos intrínsecos antiinflamatorios de los corticoides ha revelado que estos fármacos retrasan la apoptosis de los granulocitos e incrementan la fagocitosis de las células apoptóticas por los macrófagos, procesos que pueden ser esenciales para el control y resolución de la inflamación [22, 23]. Finalmente, se han descrito efectos antiapoptóticos de la insulina [24], que podrían explicar en parte, su efecto protector en el paciente séptico [25].

La inhibición de la apoptosis celular durante la sepsis es una posibilidad terapéutica interesante. En modelos experimentales de sepsis se demostró que la prevención de la apoptosis linfocitaria mejoraba la supervivencia [26]. También evidenciaron que la sobreexpresión de Bcl-2 (gen antiapoptótico) en células T de ratones transgénicos disminuía la apoptosis linfocitaria e incrementaba la supervivencia [27]. La inhibición de la apoptosis intestinal que se produce en la sepsis, mediante la sobreexpresión de Bcl-2 mejora la supervivencia en diferentes modelos experimentales de sepsis [28, 29].

Los estudios con pacientes son muy escasos. Martins y col. observaron en pacientes sépticos un incremento de la capacidad fagocítica de los neutrófilos y una posterior pérdida de neutrófilos por apoptosis que justificaron como un mecanismo regulador de la respuesta inflamatoria [30]. Igualmente, se ha demostrado la existencia de apoptosis en órganos no linfoides como corazón, neuronas, etc., en modelos experimentales de sepsis [31].

Aún así, estos resultados deben ser evaluados con cautela porque existen trabajos contradictorios. El tratamiento de los pacientes sépticos con inhibidores de la apoptosis es muy controvertido y plantea diversos problemas, entre ellos el control de la inhibición sobre un único grupo celular. Se ha demostrado que el bloqueo indiscriminado de caspasas incrementaba la toxicidad in vivo inducida por el TNF, produciendo un incremento en el estrés oxidativo, dañando la mitocondria y aumentando la mortalidad en un modelo de sepsis [32]. Actualmente existen diversos estudios en fase experimental y preclínica con inhibidores de las caspasas, en particular la caspasa 3 [33].

3.1. Linfocitos y apoptosis

Los linfocitos son importantes en la respuesta inmune adaptativa y rápidamente se extienden en respuesta a las citocinas y a la estimulación antígeno-anticuerpo. En condiciones normales la apoptosis de linfocitos es un proceso que mantiene la homeostasis al eliminar los linfocitos autorreactivos. Sin embargo, en pacientes críticos, la apoptosis linfocitaria está disregulada, lo cual conduce a una supresión inmune, dejando al paciente vulnerable a infecciones oportunistas y/o a procesos de sepsis que conducen a un síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO). Inicialmente se propuso que un aumento de la apoptosis linfocitaria así como suponía una pérdida de la respuesta de las células podía suponer un descenso en la habilidad del huésped para regular la respuesta inmune a infecciones oportunistas, mermando de este modo el desarrollo de la respuesta inmunitaria [34].

Se ha demostrado, tanto en modelos experimentales de sepsis como en humanos, un aumento de apoptosis linfocitaria en el timo, en el bazo y en el tejido linfoide asociado al intestino. Desde que Hotchkiss y col. demostraron un incremento de la apoptosis en linfocitos así como una marcada linfopenia en sujetos que fallecieron por sepsis, se ha intentado determinar los factores humorales o endocrinos que estimulan ese aumento de apoptosis. También objetivaron un aumento de la apoptosis linfocitaria de los pacientes sépticos ingresados en UCI, y que se correlacionaba con la actividad del proceso séptico [35]. Además evidenciaron que esa apoptosis ocurría mediante receptores de muerte y a través de la vía mitocondrial, lo que implica que puede haber diversos estímulos apoptóticos. El aumento de apoptosis de linfocitos en los pacientes sépticos ha sido documentado en los linfocitos sanguíneos circulantes, particularmente CD4 y CD8, linfocitos B y células NK [35].

La importancia que tiene la apoptosis linfocitaria queda reflejada en los trabajos que estudian los efectos de la inhibición de la misma. Weaver y col. administraron un agente antiretroviral de la familia de los inhibidores de las proteasas y observaron que la disminución de la apoptosis de linfocitos T se asociaba con la supervivencia, un mejor control bacteriano y un incremento en la producción de citocinas proinflamatorias de modo precoz [36]. Igualmente se ha observado que la linfopenia y la depleción de linfocitos por apoptosis de los órganos linfoides juega un papel importante en el fallecimiento de niños graves por sepsis nosocomiales [37]. Este hecho refrenda la participación de la apoptosis de los linfocitos en la sepsis así como su implicación en el resultado clínico. Por ambas razones, la modulación de la apoptosis linfocitaria es un potencial objetivo terapéutico.

3.2. Neutrófilos y apoptosis

Los neutrófilos son células inflamatorias con un potente potencial proteolítico y oxidativo, constituyendo habitualmente la primera línea de defensa contra los patógenos invasores. La apoptosis de neutrófilos es un proceso que permite la eliminación de los mismos de los tejidos inflamados y disminuye la liberación de enzimas y mediadores inflamatorios. La apoptosis retrasada de los neutrófilos ha sido documentada en pacientes sépticos [38, 39] y supone un disbalance entre la carga tisular de neutrófilos y la liberación incontrolada de metabolitos tóxicos para los tejidos, provocando secundariamente daño tisular. Se han estudiado los mecanismos subyacentes, y parece que es resultado de la activación de factores antiapoptóticos. Diversos estudios han demostrado que los productos bacterianos inducen proteínas antiapoptóticas que actúan inhibiendo la caspasa 3, retrasando de este modo la muerte celular por apoptosis [40, 41]. Guo y col. demostraron que los neutrófilos de ratones sépticos tenían una supervivencia más prolongada en comparación con los neutrófilos de ratones no sépticos [42]. Esta supervivencia estaba relacionada con un incremento de los niveles de la proteína anti-apoptótica Bcl-XL y una expresión descendida de la proteína pro-apoptótica Bim. Así mismo evidenciaron que el C5a, un potente péptido inflamatorio, juega un importante papel en la resistencia de los neutrófilos a la apoptosis durante la sepsis, por lo que un tratamiento anti-C5a pudiera prevenir el acúmulo de neutrófilos durante la sepsis.

Taneja y col. demostraron una supresión importante de la apoptosis de los neutrófilos de pacientes sépticos ingresados en UCI, y apuntaron como mecanismo subyacente la participación del factor nuclear NF-Kb que reduce la activación de la caspasa 3 y caspasa 9 y mantiene el potencial transmembrana de la mitocondria [39]. Las citocinas inflamatorias como el TNF pueden conducir a la célula a sobrevivir o a fallecer por apoptosis en base a diversos estímulos. Kilpatrick y col. estudiaron la regulación de señales antiapoptóticas mediadas por TNF y concluyeron que δ-PKC, un regulador del receptor 1 de TNF, era una de las llaves en las señales antiapoptóticas que actúan sobre los neutrófilos [43]. Todos estos aspectos reafirman el potencial desarrollo de estrategias terapéuticas antiinflamatorias. Si la prolongada vida de los neutrófilos puede conducir a aumentar el daño tisular, se podrían desarrollar nuevas moléculas que modularan la apoptosis de los neutrófilos y que con ello trataran la sepsis.

3.3. Macrófagos/monocitos y apoptosis

Los macrófagos activados son una de las principales fuentes de citocinas y factores de crecimiento que no sólo regulan la respuesta inmune o innata de la sepsis, sino que juegan un importante papel en el aclaramiento de los microorganismos invasores [44]. Se ha evidenciado que los macrófagos aislados de ratones sépticos tienen incrementada su apoptosis [45]. Igualmente Chung y col. demostraron que el bloqueo in vivo de Fas/FasL en un modelo experimental de sepsis induce la apoptosis de los macrófagos y mejora la supervivencia [46].

Recientemente, en pacientes con shock séptico por neumonía asociada a ventilación mecánica se observó que un incremento en la apoptosis de los monocitos al comienzo de la sepsis se asociaba con una menor mortalidad a los 28 días. Igualmente, se observó que las citocinas pro-inflamatorias IL-1 e IL-6 presentaron mayores niveles en aquellos pacientes con una menor tasa de apoptosis monocitaria en los primeros días tras el inicio de la sepsis [47].

Los mecanismos responsables de la apoptosis durante la sepsis no son completamente conocidos, pero parece que son específicos del tipo celular e incluyen los efectos de los glucorticoides, deficiencia de C5a, pérdida de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2, excesiva producción NO y activación de receptores de muerte [48].

No sólo se ha implicado la participación de las caspasas 3 o 9 en la patogenia de la apoptosis; los trabajos más recientes subrayan el papel de caspasa 12 y caspasa 1. Saleh y col. demostraron que la deficiencia de caspasa 12 en ratones les confiere resistencia a la sepsis, y que su presencia ejerce un efecto negativo sobre caspasa 1, lo que implica una vulnerabilidad aumentada a la infección bacteriana y a la mortalidad por sepsis [49]. Sakar y col. demostraron en un modelo experimental de sepsis que la caspasa 1 es importante en la respuesta a la infección, y que ese papel puede estar basado en su habilidad para regular la apoptosis de células esplénicas inducida por la sepsis [50].

   
4 Posibilidades terapéuticas basadas en la regulación de la apoptosis
 


En la base de la patogénesis de cualquier enfermedad es frecuente que aparezca un componente apoptótico que contribuya a la progresión de la enfermedad. Por tanto, la modulación de la apoptosis como tratamiento tiene un gran potencial terapéutico [51]. El mejor conocimiento de la regulación de la apoptosis conduce a una mejor comprensión de la sepsis y en consecuencia mejora y facilita el diseño de estrategias terapéuticas.

En patología crítica se están utilizando diferentes fármacos que suelen tener a las caspasas como dianas terapéuticas. En distintos modelos de isquemia (hepática, cardíaca, renal, intestinal y cerebral), la inhibición de caspasas ha resultado positiva, ya que, además de disminuir la apoptosis, ha mejorado la supervivencia y la función del órganos. Sin embargo, existen resultados contradictorios que demuestran que el bloqueo indiscriminado de caspasas puede empeorar el pronóstico [32].

Dependiendo de la estirpe celular, las dianas terapéuticas analizadas varían. Además de las caspasas, también se modula la expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 o Bcl-XL y la expresión de proteínas proapoptóticas como Bid o Bax.

El estudio de la apoptosis en el contexto de la sepsis se caracteriza por presentar diferentes líneas de investigación. Por un lado existen trabajos que tratan de dilucidar los mecanismos de apoptosis implicados en distintas estirpes celulares. Otros trabajos  valoran la modulación de esos mecanismos de apoptosis con un fin terapéutico, y por último, hay autores que han tratado de analizar el valor pronóstico de determinadas moléculas implicadas en los procesos apoptóticos. Este aspecto se acerca a la práctica clínica diaria.

La modulación de la apoptosis ofrece unas enormes posibilidades terapéuticas en el campo del enfermo crítico. Aun así, actualmente existen muchas limitaciones prácticas que dificultan su desarrollo. El conocimiento del papel que desempeña la apoptosis en la patología crítica es incompleto. Se comienzan a conocer las consecuencias que se producen al incrementar o disminuir la apoptosis en diferentes órganos; sin embargo, no está aclarado si dicho incremento o disminución son beneficiosos o perjudiciales. La modulación de la apoptosis debe ser adecuada en cada momento según las necesidades del órgano afectado. Además, para poder conseguir un efecto terapéutico beneficioso, la modulación apoptótica debe ser organoespecífica. Una activación indiscriminada de la apoptosis puede resultar perjudicial para varios órganos e incluso inducir la aparición de tumores. Igualmente, la supervivencia de una célula por la inhibición de la apoptosis no significa el mantenimiento de la función celular. Es posible que la inhibición de la apoptosis celular produzca una célula no funcional.

 
Tabla 2. Abordajes terapéuticos en modelos experimentales de sepsis con repercusión en la supervivencia
     

Referencia

Tratamiento

Efecto
26, 27 Sobrexpresión de Bcl-2 Inhibe la activación de efectores de las caspasas. Aumento de la supervivencia
36 Inhibidores de proteasas Pueden disminuir la rezspuesta proteolítica del flujo de neutrófilos.
47 Inhibición de señal Fas-Fas ligando Prevención de la apoptosis y daño hepático. Aumento de la supervivencia
52 Fas sRNA Previene apoptosis hepática y puede suprimir el desarrollo del FMO. Aumento de la supervivencia
53 Inhibición de caspasas Previene la apoptosis de leucocitos. Aumento de la supervivencia
54 Deficiencia p53 Previene la apoptosis de células del timo, no de las del bazo. Descenso de la supervivencia
55, 56 Adrenomedulina Vasodilatador. Aumento el flujo y el gasto cardíaco. Aumento de la supervivencia
57 Anti-C5a Disminuye la apoptosis de células tímicas. Aumento de la supervivencia
58 Sobreexpresión Akt Actúa sobre los miembros proapópticos de la familia de Bcl. Aumento de la supervivencia
59 Deficiencia de la sintasa NO inducible Inhibición de la apoptosis de células tímicas. Descenso de la supervivencia
60 NO procedente de iNOS Protección contra la apoptosis pulmonar inducida por sepsis
61 TAT-BH4 y TAT-Bcl-xL péptidos Previenen la apoptosis de linfocitos humanos inducida por E.coli y descienden la apoptosis de linfocitos en un modelo de sepsis in vivo en ratones
62 Anti-CD40 Incrementa niveles de Bcl-XL, produciendo completa protección contra la apoptosis de linfocitos inducida por la sepsis y mejora la supervivencia de los ratones sépticos

Las investigaciones de la última década han proporcionado conocimientos sobre el papel de la apoptosis en la sepsis. Se ha demostrado que la disregulación de la apoptosis en determinadas estirpes celulares inmunes altera su función y protege contra los efectos letales de la sepsis. Parece que estos hechos se correlacionan con el resultado clínico en los estudios experimentales, pero queda todavía el camino de confirmar esos hallazgos en análisis clínicos. Las futuras investigaciones aumentarán el conocimiento de la apoptosis, lo que permitirá hallar nuevos objetivos terapéuticos [44].

   
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